Tejido de cáncer de pulmón humano visto al microscopio. Las enzimas (amarillas) que desenmascaran las moléculas inmunoactivadoras se encuentran cerca de los receptores TREM2 (rojos) de los macrófagos que favorecen el crecimiento tumoral. Este desenmascaramiento selectivo puede prevenir el daño a los tejidos sanos (Foto: Instituto Weizmann)
Cuando un misil balístico iraní atravesó el edificio Wolfson del Instituto Weizmann, destruyó gran parte del laboratorio de inmunoterapia del profesor Ido Amit. Cinco meses después, su equipo presenta un hallazgo extraordinario: una nueva clase de moléculas inmunoactivadoras que enseñan al cuerpo a detectar y destruir tumores.
Los investigadores del Weizmann, utilizando inteligencia artificial, macrodatos e inmunología sintética, han creado MiTEs (acrónimo de inmunocitoquinas dirigidas a células mieloides y potenciadores de células T/asesinas naturales). Estas moléculas diseñadas se dirigen a un grupo específico de células inmunitarias dentro de los tumores, y las trasforman de células aliadas al cáncer en células que lo destruyen, ofreciendo una nueva esperanza a los pacientes cuyos cánceres apenas responden a las inmunoterapias actuales.
La historia comienza con los macrófagos, los principales fagocitos del sistema inmunitario. En el tejido sano, devoran bacterias, virus y células malignas. Sin embargo, dentro de muchos tumores, estos macrófagos son secuestrados. En lugar de atacar el cáncer, contribuyen al crecimiento tumoral y lo protegen del sistema inmunitario. El grupo de Amit se centró en un subgrupo marcado por un receptor llamado TREM2; los tumores repletos de estos macrófagos TREM2 están fuertemente asociados con una baja supervivencia y el fracaso de la inmunoterapia estándar.
Los MiTE están diseñados como una especie de caballo de Troya molecular. Un extremo de la molécula es un anticuerpo que se une a los macrófagos TREM2-positivos ubicados en el microambiente tumoral. El otro extremo trasporta una dosis controlada de citocina: una potente señal de activación inmunitaria. Una vez en su lugar, el MiTE desactiva los macrófagos que favorecen el tumor y, simultáneamente, envía una señal de alerta a las células asesinas naturales y a las células T cercanas: ¡dejen de estar inactivas y empiecen a atacar!
En ratones experimentales con cáncer agresivo, este doble ataque fue suficiente para reducir drásticamente algunos tumores y, en muchos casos, para que desaparecieran por completo. Cuando el equipo probó los MiTEs en tejido de cáncer del riñón humano (carcinoma de células renales), observaron el mismo patrón: células inmunitarias latentes dentro del tumor se activaron repentinamente, rodeando y atacando a las células malignas.
El misil iraní que impactó el Instituto Weizmann durante la breve guerra entre Israel e Irán destruyó aproximadamente el 70% de las muestras y el equipo de Amit. Su equipo pasó semanas recuperando lo que se pudo salvar, realizando experimentos en salas prestadas, e incluso desplazándose entre departamentos en carritos de golf hasta que se pudo construir un laboratorio temporal en el parque científico cercano
Lo que hace que esto sea especialmente importante es quién podría beneficiarse. Las inmunoterapias de gran éxito actuales —como los inhibidores de puntos de control que actúan sobre PD-1 o CTLA-4— han trasformado el tratamiento de algunos cánceres, pero tienen muy poco efecto en otros, incluidos muchos cánceres de páncreas y pulmón. Al reprogramar los macrófagos que crean una “burbuja inmunosupresora” alrededor de los tumores, los MiTEs podrían romper esa burbuja y permitir el acceso de las inmunoterapias existentes, o funcionar como un arma independiente cuando los fármacos actuales no dan resultado.
El trabajo, publicado en la revista especializada Cell, fue dirigido por la estudiante de doctorado Michelle von Locquenghien junto con sus colegas, Pascale Zwicky y Ken Xie, en colaboración con el Departamento de Inmunología de Sistemas del Instituto Weizmann y la empresa biotecnológica Immunai, con sede en Nueva York. Utilizando un mapeo genómico avanzado, transcriptómica espacial e inteligencia artificial, crearon un «Google Maps para tumores» de alta resolución, que muestra con precisión dónde se ubican los macrófagos dañinos junto a las células asesinas exhaustas, y dónde deben actuar los MiTEs.
Desde fuera parece un éxito científico impecable; dentro del laboratorio, fue una carrera contra el desastre. El misil iraní que impactó el Instituto Weizmann durante la breve guerra entre Israel e Irán destruyó aproximadamente el 70% de las muestras y el equipo de Amit. Su equipo pasó semanas recuperando lo que se pudo salvar, realizando experimentos en salas prestadas, e incluso desplazándose entre departamentos en carritos de golf hasta que se pudo construir un laboratorio temporal en el parque científico cercano.
El edificio Wolfson del Instituto Weizmann, severamente dañado por un misil iraní en junio pasado, donde se ubicaba el Laboratorio de Inmunoterapia en que se realizaban estas investigaciones
(Foto: Instituto Weizmann)
A pesar de la guerra, los investigadores extranjeros del equipo de Amit —provenientes de Nueva Zelanda, Suiza y Alemania— decidieron quedarse en Israel y seguir trabajando. Reconstruyeron el programa casi desde cero y, sorprendentemente, regresaron con más fuerza, impulsando los MiTEs desde su concepción hasta la publicación de un avance revolucionario bajo fuego de cohetes y sirenas antiaéreas. Para Amit, esa resiliencia forma parte del mensaje: una respuesta científica a quienes intentaron silenciar la investigación israelí con misiles.
Expertos externos ya están prestando atención. El Dr. Florent Ginhoux, destacado investigador de macrófagos e inmunoterapia del Hospital Gustave Roussy de Francia, quien no participó en el estudio, califica el enfoque de “magnífico e innovador”, afirmando que parece romper la capacidad del tumor para paralizar el sistema inmunitario y que podría ser revolucionario para los cánceres resistentes.
Los próximos pasos son cruciales. El equipo aún debe realizar extensos estudios de seguridad, y luego probar los MiTE en humanos, probablemente en combinación con tratamientos estándar como quimioterapia, radioterapia e inhibidores de puntos de control. Si los resultados en ratones y tejidos se traducen en beneficios para los pacientes, el laboratorio israelí, devastado por los misiles, podría brindar al mundo no solo una historia de superación científica, sino también una nueva y poderosa forma de convertir el propio sistema inmunitario en un arma de precisión contra el cáncer.
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