Un importante avance científico acaban de producir los científicos del Instituto Weizmann y sus colaboradores, que han identificado por primera vez las células responsables de una de las funciones más básicas de la vida: la producción de glóbulos rojos, que transportan oxígeno al cuerpo. Los hallazgos, publicados en el nuevo número de Nature Medicine, podrían conducir al desarrollo de nuevos medicamentos para la anemia y otras enfermedades de la sangre.
Nuestras células necesitan oxígeno suministrado por los glóbulos rojos, eritrocitos que también eliminan el dióxido de carbono normal emitido por el cuerpo. Nuestros cuerpos producen alrededor de 2 millones de glóbulos rojos por segundo, que constituyen aproximadamente una cuarta parte de todas las nuevas células creadas en el cuerpo en un momento dado. El proceso es suprimido por la hormona eritropoyetina, que se une a las células madre de las células sanguíneas en la médula ósea, haciendo que se dividan y se multipliquen.
Científicos del Instituto Weizmann resolvieron el enigma de la creación de glóbulos rojos.
(Shutterstock)
Aunque la hormona eritropoyetina se identificó hace décadas, hasta ahora no se sabía en qué células del cuerpo se producía. En el nuevo estudio, dirigido por el profesor Ido Amit, del Instituto Weizmann, con colegas de Israel, Europa y Estados Unidos, se identificó un subconjunto de células renales responsables de la producción de hormonas en el cuerpo humano.
Los científicos llamaron Noren a las nuevas células, después de las Nornas, los personajes de la mitología nórdica que tejen los hilos del destino del tejido de la vida. La hormona que controla la producción de glóbulos rojos, la eritropoyetina, se ha ganado una mala reputación en el pasado, principalmente debido a su abuso por parte de los atletas. Por ejemplo, el ciclista Lance Armstrong supuestamente usó una versión sintética de la hormona para mejorar su resistencia en el camino a siete victorias consecutivas en el Tour de Francia. Sin embargo, el enorme potencial terapéutico de esta hormona es mucho mayor y más amplio que su uso como un fármaco para mejorar el rendimiento.
El secreto de las células Noren encarna una gran esperanza
Actualmente, más del 10% de la población en el mundo occidental sufre de enfermedades renales crónicas, que en bastantes casos conducen a una producción deficiente de la hormona eritropoyetina (o en abreviatura EPO) y una anemia que puede ser potencialmente mortal. Hasta hace poco, la única forma de tratar este tipo de anemia era utilizar EPO diseñada en laboratorio para compensar la falta de la hormona natural.
En los últimos años, a raíz de nuevos hallazgos sobre la respuesta de las células del cuerpo a situaciones de privación de oxígeno (hipoxia), hallazgos que incluso condujeron a que los científicos que los descubrieron ganaran el Premio Nobel de Medicina 2019, se han desarrollado varios medicamentos para aumentar la producción de EPO. Uno fue aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Sin embargo, a pesar de que este medicamento ha demostrado ser eficaz y seguro, su desarrollo, y el de los otros medicamentos, se realiza sin conocer la identidad de las células productoras de EPO que se supone que afectan.
Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot.
«El descubrimiento de las células Noren ahora permitirá comprender cómo funcionan estos medicamentos y, lo que es más importante, desarrollar nuevos medicamentos y tratamientos», dice el profesor Amit, señalando cómo el descubrimiento de las células beta, las productoras de insulina en el páncreas, en la década de 50 allanó el camino para nuevos tratamientos para la diabetes. «A largo plazo, se pueden desarrollar nuevos enfoques terapéuticos que permitan reactivar las células Noren o regenerar su población, similar a los tratamientos innovadores desarrollados recientemente para la diabetes que incluyen el regreso de las células beta normales al páncreas de los pacientes», dice.
Una breve historia de EPO
El primero en documentar la relación entre la disponibilidad de oxígeno en el medio ambiente y la producción de glóbulos rojos fue el médico e investigador francés Francois Viol, quien notó durante sus viajes en Perú, a fines del siglo XIX, que su sangre y la de sus colegas se volvían más espesas a medida que emigraban de la ciudad capital de Lima, ubicada al nivel del mar, a un área montañosa y agotada en oxígeno a 4.200 metros de altura.
Aproximadamente dos décadas más tarde, a principios del siglo XX, otros dos investigadores franceses, Paul Carnot y Clotilde-Camille de Flander, propusieron por primera vez que la producción de glóbulos rojos estaba regulada por factores en los fluidos corporales, lo que más tarde se llamaría el sistema hormonal, pero fue sólo en la década de 1970, y después de 15 años de intentos, que el bioquímico estadounidense Eugene Goldwasser logró aislar la molécula humana de EPO. Goldwasser allanó así el camino para la producción sintética de EPO y su uso como un medicamento que salva vidas para pacientes con anemia (y una forma ilegal de los atletas para mejorar su rendimiento). Posteriormente, también se identificó el gen que codifica EPO y se sentaron las bases para los descubrimientos de los premios Nobel de 2019 William Kailin, Peter Ratcliffe y Greg Semenze, quienes revelaron cómo las células se adaptan a los cambios en los niveles de oxígeno.
De izquierda a derecha: profesora Hamutal Gur, doctor Eyal David, doctora Birut Krgstein y profesor Ido Amit. (Oficina de Prensa del Instituto Weizmann de Ciencias)
La hormona esquiva
A diferencia de la insulina u otras hormonas esenciales, la EPO no se almacena en las células, sino que se produce y libera rápidamente en respuesta a la deficiencia de oxígeno. «Su producción celular aumenta o disminuye brusca y rápidamente, por lo que identificar las células que lo producen es muy difícil», explica el profesor Roland Wenger, de la Universidad de Zurich, quien ha estado estudiando el proceso de fabricación de EPO durante los últimos 30 años y fue un participante clave en el estudio actual.
«Durante décadas, la identidad de los fabricantes de EPO ha sido controvertida. Se podría decir que casi todas las células renales han sido sospechosas en un momento u otro de ser productoras de esta hormona», añade.
El grupo de investigación del profesor Wenger ha recorrido un largo camino en la identificación de las células. En estudios anteriores, modificaron genéticamente ratones en los que las células productoras de EPO brillan con luz fluorescente roja. Este estudio logró enfocar a los investigadores en el área específica de los riñones, donde residen los fabricantes de EPO, y revelar que es un subtipo de fibroblastos, células responsables de la producción del tejido conectivo del cuerpo. Sin embargo, la identidad exacta de las células sigue siendo un misterio.
Ahora, con la ayuda de tecnologías avanzadas de análisis de células individuales desarrolladas en el laboratorio del profesor Amit, que permiten estudiar decenas de miles de células individuales simultáneamente e identificar tipos de células raras en los tejidos, el nuevo estudio ha logrado revelar por primera vez la identidad de estas células esquivas.
Con la ayuda de tecnologías avanzadas de análisis de células individuales desarrolladas en el laboratorio del profesor Amit, que permiten estudiar decenas de miles de células individuales simultáneamente e identificar tipos de células raras en los tejidos, el nuevo estudio ha logrado revelar por primera vez la identidad de estas células esquivas
Sin embargo, aun con los métodos avanzados del profesor Amit y los ratones diseñados por el profesor Wenger, identificar las células no fue un desafío simple. «Estas células no tienen marcadores conocidos, en condiciones normales de oxígeno producen una pequeña cantidad de EPO, y en condiciones de deficiencia de oxígeno la producción de hormonas es irregular», explicó la doctora Birut Krgstein, quien dirigió la investigación en el laboratorio del profesor Amit junto con el doctor Amir Giladi, el doctor Eyal David y el profesor. Hamutal Gur del Hospital Hadassah Ein Kerem.
Los riñones de quienes murieron en incendios confirmaron los hallazgos
Sólo después de repetidos intentos y en condiciones de privación de oxígeno, los investigadores finalmente pudieron identificar entre aproximadamente 3.000 células renales, que brillaron en rojo en los ratones modificados, menos de 40 células que producen EPO activamente. Los investigadores también descifraron el patrón molecular de estas células y mostraron que, incluso en condiciones normales de oxígeno, éstas son las mismas células que producen la EPO.
Las células Noren, fabricantes de EPO, descubiertas en el estudio, están marcadas con flechas blancas.
(Oficina de Prensa del Instituto Weizmann de Ciencias)
«Nuestro siguiente desafío fue detectar estas células en humanos. La clave de este descubrimiento fue obtener muestras de riñón extraídas de personas que murieron debido a la falta de oxígeno», dice la doctora Krgstein. Con la ayuda del profesor Wenger, los investigadores contactaron a un científico forense alemán que tenía una base de datos de donaciones de riñón de víctimas de incendios que murieron de envenenamiento por monóxido de carbono. Estas muestras permitieron a los investigadores identificar las células Noren en humanos y mostrar que eran las mismas células identificadas en ratones.
El doctor Barak Rosenzweig, oncólogo urológico senior del Centro Médico Sheba, en Tel Hashomer, que participó en el estudio, está entusiasmado con el potencial clínico del descubrimiento de células Noren, y no sólo en el contexto de pacientes con enfermedades renales crónicas. «Muchos pacientes con cáncer ahora reciben transfusiones de sangre antes de la cirugía para mejorar sus recuentos de glóbulos rojos.
Estas transfusiones pueden afectar negativamente su sistema inmunitario y afectar su capacidad para combatir el cáncer a largo plazo», explicó. «Los nuevos hallazgos pueden permitir el desarrollo de métodos para estimular las células productoras de EPO en acción y mejorar los recuentos sanguíneos de los pacientes sin comprometer sus sistemas inmunológicos», añadió.
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