Para frenar al cáncer: bloquee sus mensajes

Científicos del Instituto Weizmann identifican una potencial molécula que evita que las células tumorales, pero no las normales, reciban su “correo”.

Una célula viva promedio requiere de habilidades de comunicación: debe trasmitir rápida y eficientemente un flujo constante de mensajes desde su membrana externa hasta su núcleo interno donde son tomadas la mayoría de las decisiones diarias. Este rápido sistema de comunicación a larga distancia es vulnerable a mutaciones que pueden causar un “ataque de correo basura”, el cual promueve el cáncer.

El Prof. Rony Seger, del Departamento de Regulación Biológica, y su equipo han propuesto ahora un método para bloquear el exceso de información antes de que llegue al núcleo. Si los prometedores resultados iniciales se mantienen, este método podría ser usado en el tratamiento de distintos tipos de cáncer, especialmente aquellos que desarrollan resistencia a los tratamientos actuales, y probablemente causaría menos efectos secundarios que los provocados por tales tratamientos. Estos descubrimientos fueron publicados en la revista Nature Communications.

Ya que las células no cuentan con un sistema electrónico de comunicación, ellas utilizan proteínas. Generalmente consiguen mandar mensajes hábilmente e incluso recibirlos a través de las membranas que rodean a las células y a los distantes núcleos, a los cuales debe finalmente llegar el mensaje.

Una directiva del exterior de la célula, por ejemplo un factor de crecimiento que le dice a la célula que se divida, es detenida en la membrana celular. Un receptor en la superficie externa de la membrana acepta el mensaje y pasa su señal al lado interno. A partir de ese punto, “si las moléculas fueran mensajeros humanos, tendrían que viajar el equivalente a 70 km para llegar de la membrana externa al núcleo”, dice Seger. En vez de mandar mensajes por todo este camino con un solo mensajero molecular, la célula apresura el proceso a través de una especie de relevo, en el cual el mensaje es pasado de una molécula a otra.

Este sistema de comunicación entre la membrana y el núcleo es conocido como una vía de señalización celular y existen alrededor de 15 vías distintas para transferir los principales mensajes internos de la célula.

Seger ha identificado algunas de las proteínas involucradas en estas vías, especialmente en una en particular, llamada cascada MAPK/ERK que está relacionada al cáncer. Una desregulación de esta vía acontece en alrededor del 85% de todos los tipos de cáncer. En células normales, los mensajes que estas proteínas llevan son transmitidos normalmente a través de impulsos: la última proteína del relevo se desliza al interior del núcleo celular, entrega el mensaje y vuelve al exterior del núcleo. Debido a ciertas mutaciones, el mensaje, originalmente útil, se vuelve una especie de “correo basura”: es mandado una y otra vez, llenando la “bandeja de entrada” del núcleo. La respuesta a este “ataque de correo basura” puede ser desastrosa; en el caso de que el mensaje sea de crecer o dividirse, el resultado puede ser canceroso.

Un paso crucial en esta vía acontece cuando una molécula llamada ERK sufre una transformación que le permite atravesar la membrana que rodea al núcleo. Seger ha investigado profundamente esta etapa, revelando en su totalidad un complicado proceso que tiene que ocurrir para que ERK pueda pasar su mensaje.

Seger se percató de que un “filtro de correo basura” nuclear efectivo de la vía ERK involucraría tan sólo bloquear esta etapa, previniendo que mensajes específicos de ERK llegaran al núcleo. Él y su grupo, entre ellos Alexander Plotnikov, Karen Flores y Galia Maik-Rachline, diseñaron una variedad de pequeñas moléculas, que entran en la célula y bloquean la transferencia de moléculas de ERK hacia el núcleo celular.

Trabajando con la Dra. Michal Besser del Centro Médico Sheba, cultivaron células de distintos tipos de cáncer y agregaron distintas moléculas para ver cuál de ellas bloquea mejor a ERK.

El equipo identificó una molécula potencial que se desempeñó suficientemente bien, causando incluso la muerte de muchas células cancerígenas. Seger dice que las células cancerígenas se vuelven “adictas” al flujo constante de las señales de ERK, por lo que al adicionar un filtro que corta esta señal, las células mueren. De manera importante, estas moléculas no afectaron a las células normales, sugiriendo que principalmente afectan el proceso cancerígeno y, por lo tanto, podrían tener menos efectos colaterales que las quimioterapias actuales.

El siguiente paso fue probar la molécula en ratones modelos de cáncer humano. En algunos de los tipos de cáncer, dice Seger, “la molécula funcionó mejor en el modelo animal que en el cultivo. El cáncer desapareció en días y no regresó”. Además, el hecho de que las moléculas no destruyen ERK, sino que solamente evitan que entre en el núcleo, puede ser una buena noticia para las células sanas: ERK puede seguir mandando un “acuse de recepción” a través del relevo hasta los receptores de la vía, para que no intenten mandar de nuevo el mensaje.

Uno de los tipos de cáncer que la molécula erradicó en los experimentos fue el melanoma, un cáncer frecuentemente fatal, con pocos métodos disponibles para combatirlo. Los medicamentos actualmente utilizados contra el melanoma, dice Seger, generalmente sirven temporalmente y después el cáncer se vuelve resistente a ellos. Él concibe que la nueva molécula pueda ser incluida al tratamiento, en rotación con otras drogas, y así evitar que el cáncer se vuelva resistente. Definitivamente, la molécula fue completamente efectiva en eliminar alrededor de una docena de tipos de cáncer que el equipo testeó, y muchos otros casos mostraron una reducción de las células tumorales.

Diseñar pequeñas moléculas que puedan entrar en las células y frenar ciertos mensajes antes de que se vuelvan “basura” podría ser útil para tratar otras enfermedades, además del cáncer. “Cada vía está asociada a una enfermedad distintas”, dice Seger. “El truco es encontrar moléculas que puedan selectivamente atacar sólo una etapa del proceso.” Él y su equipo están actualmente experimentando con moléculas para bloquear una vía distinta, asociada con enfermedades autoinmunes.