Traducido para porisrael.org por José Blumenfeld
Los pacientes con cáncer de pulmón saben que las estadísticas para una recuperación completa no están a su favor, pero una nueva investigación surgida de Israel podría alterar estas desalentadoras cifras. Según el Prof. Yosef Yarden del Instituto Weizmann de Ciencia, una estrategia innovadora que involucra un enfoque de tres vertientes podría mantener a raya una forma agresiva de cáncer de pulmón.
Yarden y su personal de laboratorio mostraron en modelos de ratón que su enfoque impide que las células de cáncer de pulmón desarrollen resistencia a la quimioterapia.
El cáncer de pulmón es, por lejos, la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo (para hombres y mujeres) y es responsable de unas 1.590.000 muertes al año, según la Organización Mundial de la Salud.
Aunque la recurrencia del cáncer es siempre una preocupación para quien haya terminado el tratamiento de la enfermedad, los estudios han mostrado que, si el cáncer de pulmón regresa, casi no hay posibilidad de que el tumor pueda curarse, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Añádase a eso el conocimiento de que el cáncer recurrente es, a menudo, resistente a la quimioterapia y a otros fármacos que originalmente lo remitieron.
Pero la nueva investigación realizada por el Instituto Weizmann y otros científicos, que surgió de algunos desconcertantes resultados de ensayos clínicos, está ofreciendo un posible resquicio de esperanza.
De acuerdo con las sociedades de cáncer, un 15 por ciento de las personas con cáncer no microcítico de pulmón tienen una mutación particular en un receptor en la membrana celular, llamada EGFR, que se puede tratar con una especie de «droga maravillosa». Esta droga evita que una señal de crecimiento penetre en la célula y evita la progresión mortal y la propagación del cáncer.
Pero por lo general después de un año, las personas con esta mutación experimentan un nuevo crecimiento del cáncer – resultado de una segunda mutación de EGFR.
Aunque los investigadores trataron de administrar una droga anticuerpo que se usa para tratar el cáncer colorrectal y que podría haber podido bloquear con eficacia los EGFR – los receptores de crecimiento – incluyendo los generados por la segunda mutación, los ensayos clínicos de esta droga para el cáncer de pulmón no produjeron resultados. «Este hallazgo iba en contra de todo lo que sabíamos sobre la forma en que los tumores desarrollan resistencia», dice Yarden.
Dejando células sanas solamente
En el nuevo estudio, Yarden y su estudiante Maicol Mancini descubrieron lo que les ocurre a las células cancerosas cuando se las expone al anticuerpo bloqueante del receptor.
«El receptor bloqueado tiene ‘hermanos’ – otros receptores que pueden intensificar el proceso», dice Yarden, quien recientemente publicó los hallazgos en Science Signaling.
El equipo israelí encontró que cuando el principal receptor (EGFR) continuó siendo bloqueado, una de las redes de comunicación de la célula era desviada, provocando que los hermanos aparecieran en la membrana celular en lugar del receptor original. El anticuerpo afinado no los bloqueó a estos, y las células cancerosas estaban otra vez «trabajando”
«Los investigadores descubrieron la cadena de comunicación de proteínas en la nueva red que en última instancia conduce a la aparición de los receptores de crecimiento hermanos. Esta nueva red puede compensar en exceso la ausencia del receptor original, convirtiéndolo en aún peor que la original», dijo el Instituto Weizmann en un comunicado.
El equipo también encontró que la red redirigida a veces incluye otra molécula, conocida como la tirosina quinasa del receptor MET, que se une a propósito a uno de los hermanos. Y esta molécula de señalización se encuentra regularmente en cánceres metastásicos.
Una vez que Yarden, el destinatario del Premio 2015 Leopold Griffuel de Investigación Fundamental, y su equipo supieron cómo fue violado el bloqueo, se dispusieron a encontrar una mejor línea de defensa.
Crearon nuevos anticuerpos monoclonales que podrían tener como objetivo a los dos hermanos principales receptores de crecimiento, llamados HER2 (el objetivo de la droga del cáncer de mama Herceptin) y HER3. La idea era administrar los tres anticuerpos conjuntamente – los dos nuevos y el anticuerpo anti-EGFR original – para evitar la resistencia al tratamiento.
Los investigadores probaron este triple tratamiento en modelos de ratón de cáncer de pulmón que tenían la resistente mutación secundaria. En estos ratones, el crecimiento del tumor fue casi completamente detenido. Y aún más importante, la investigación avanzada mostró que este tratamiento gobernaba el crecimiento del tumor mientras que dejaba células sanas solamente.
El equipo también encontró que la red redirigida, a veces, incluía otra molécula, conocida como la tirosina quinasa del receptor MET, que se une deliberadamente a uno de los hermanos. Y esta molécula de señalización se encuentra regularmente en cánceres metastásicos.
Se requiere más investigación antes de que el enfoque de tratamiento triple llegue a la clínica, pero Yarden tiene la esperanza de que cambie el modus operandi actual del tratamiento para el cáncer de pulmón. También espera que permita una mayor comprensión de los mecanismos de resistencia a los medicamentos.
«El tratamiento mediante el bloqueo de un solo objetivo puede provocar un bucle de retroalimentación que, en última instancia, conduce a un resurgimiento del cáncer», dice. «Si podemos predecir cómo reaccionará la célula cancerosa cuando bloqueamos las señales de crecimiento que necesita para continuar proliferando, podemos tomar medidas preventivas para evitar que esto suceda».
También participaron en esta investigación los Dres. Nadège Gaborit, Moshit Lindzen, Tomer Meir Salame del Departamento de Servicios Biológicos, y Ali Abdul-Hai, también del Kaplan Medical Center; y los estudiantes de investigación Massimiliano Dall’Ora y Michal Sevilla-Sharon; junto con el Prof. Julian Downward del Instituto de Investigación de Londres, RU.
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